过去口服磺胺类和四环素是软下疳的标准疗法，但近来世界许多地区软下疳对这些药物有耐药发生，同时也有少数对红霉素耐药菌株的报告。目前治疗软下疳可口服氧氟沙星或红霉素，或多西环素或头孢曲松。
在不同地区病原体对抗生素的敏感性也不同，检测当地病原体的药物敏感性也是很重要的。局部病损未破溃时外用鱼石脂、红霉素软膏。溃疡可用高锰酸钾溶液或双氧水冲洗，然后外用红霉素软膏。对淋巴结脓肿，穿刺应从远位正常皮肤刺入脓腔，抽取脓液。
